В пастырской ревности о наилучшем усвоении христианами Священного Писания святой Иоанн обращается к священной герменевтике — науке о толковании Слова Божия. Среди его экзегетических творений — толкования на целые книги Священного Писания (Бытия, Псалтирь, Евангелия от Матфея и Иоанна, Послания апостола Павла) и множество бесед на отдельные тексты святой Библии, а также поучения на праздники, в похвалу святых и слова апологетические (против аномеев, иудействующих и язычников). Иоанн-пресвитер ревностно исполнял заповедь попечения о бедных: при нем Антиохийская Церковь питала каждый день до 3000 дев и вдовиц, не считая заключенных, странников и больных. В начале Великого поста 388 года святитель начал толкование книги Бытия. За Четыредесятницу он произнес 32 беседы. На Страстной седмице говорил о предателе и о Кресте, на Пасхальной седмице и до Пятидесятницы ежедневно прихожане наставлялись его пастырским словом. Толкование книги Бытия было закончено в конце октября. С Пасхи следующего года святой начал изъяснение Евангелия от Иоанна, а в конце 389 года перешел к Евангелию от Матфея. В 391 году антиохийские христиане слушали его толкование на Послания святого апостола Павла к Римлянам и к Коринфянам. С 393 года он обратился к Посланиям к Галатам, Ефесянам, Тимофею, Титу и псалмам. В беседе на Послание к Ефесянам святой Иоанн обличал антиохийский раскол: «Говорю и свидетельствую, что раздирать Церковь не менее значит, как и впадать в ересь. Церковь есть дом Отца Небесного, Единое Тело и Единый Дух». Росла слава святого проповедника, и в 397 году, по преставлении Константинопольского архиепископа Нектария, преемника святителя Григория Богослова, он был вызван из Антиохии для поставления на Константинопольскую кафедру. В столице святой архипастырь не мог проповедовать так часто, как в Антиохии. Множество дел ожидало решения святителя, он начал с главного — с духовного совершенствования священства. И здесь лучшим примером был он сам. Средства, которые предназначались для архиепископа, святой обратил на содержание нескольких больниц и двух гостиниц для паломников. Архипастырь довольствовался скудной пищей, отказывался от приглашений на обеды. Ревность святителя к утверждению христианской веры распространялась не только на жителей Константинополя, но и на Фракию, включая славян и готов, Малую Азию и Понтийскую область. Им был поставлен епископ для Церкви Боспора, находившейся в Крыму. В Финикию, Персию, к скифам для обращения ко Христу язычников святой Иоанн направлял ревностных миссионеров, писал послания в Сирию, чтобы вернуть Церкви маркионитов, и добился этого. Храня единство Церкви, святой не позволил могущественному готскому военачальнику, диктовавшему свои условия императору, открыть в Константинополе арианский храм. Много трудов положил святитель на устроение благолепного Богослужения: составил чин Литургии, ввел антифонное пение за всенощным бдением, написал несколько молитв чина елеосвящения. Распущенность столичных нравов, особенно императорского двора, нашла в лице святителя нелицеприятного обличителя. Когда императрица Евдоксия распорядилась о конфискации последней собственности у вдовы и детей опального вельможи, святой встал на их защиту. Гордая императрица не уступила и затаила гнев на архипастыря. Ненависть Евдоксии к святителю разгорелась с новой силой, когда недоброжелатели сказали ей, будто святитель в своем поучении о суетных женщинах имел в виду ее. Суд, составленный из иерархов, справедливо обличаемых ранее Златоустом: Феофила Александрийского, Севериана, Гевальского епископа, незадолго перед тем изгнанного из столицы за беспорядки, и других — постановил низложить святого Иоанна и за оскорбление императрицы предать казни. Император заменил казнь изгнанием. У храма толпился возбужденный народ, решивший защищать своего пастыря. Святитель, чтобы избежать волнений, сам отдал себя в руки властей. Той же ночью в Константинополе произошло землетрясение. Дворец содрогнулся. Испуганная Евдоксия просила императора срочно вернуть святого и немедля послала письмо изгнанному пастырю, умоляя его вернуться. И вновь в столичном храме святитель в краткой речи благословляет Господа «за все пути Его». Клеветники бежали в Александрию. Но уже через два месяца новый донос пробуждает гнев Евдоксии. В марте 404 года состоялся неправедный Собор, постановивший изгнать святого Иоанна. По удалении его из столицы, пожар обратил в пепел храм Святой Софии и здание сената. Вскоре последовали опустошительные набеги варваров, а в октябре 404 года умерла Евдоксия. Даже язычники видели в этих событиях небесное наказание за неправедное осуждение угодника Божия.